Kroppen är uppbyggd av miljardtals celler. Inuti varje cell finns en cellkärna som innehåller arvsmassa, DNA. Detta DNA består i sin tur av alla gener som innehåller information som behövs för att skapa alla proteiner, det som ibland kallas för kroppens byggstenar.
När det sker förändringar i cellers genetiska material, arvsmassan, talar man om mutationer. Varje dag uppstår tusentals små förändringar, eller skador, på arvsmassan. Detta inträffar när celler delar sig och DNA kopieras. De flesta av dessa DNA-skador tas om hand av reparationsproteiner innan några bestående mutationer uppstår – och skulle en permanent mutation uppstå är det inte alls säkert att den ställer till med några problem.
Men vissa mutationer kan leda till cancer. Faktum är att all cancer orsakas av förändringar någonstans i generna i en enstaka cell, vilket resulterar i att de proteiner som skapas baserat på dessa gener inte längre fungerar som de ska. Om en mutation uppstår i en gen som styr hur cellen ska växa och dela sig – och reparationsproteinerna inte kan rätta till felet – kommer cellen att växa och dela sig okontrollerat. Så småningom, efter ett stort antal celldelningar, utvecklas en ansamling av celler – en tumör. På vägen dit har ofta flera nya mutationer ägt rum, och ofta kan olika celler i en och samma tumör bära på olika mutationer.
På senare år har det kommit flera nya behandlingar som specifikt riktas mot några av de mutationer som förekommer vid icke-småcellig lungcancer. En stor fördel med denna typ av behandling är att den angriper just de celler som bär på mutationer, medan friska celler blir mindre påverkade. Läkemedel som fungerar på det här viset kallas målriktade. Ibland talar man även om skräddarsydda eller individanpassade behandlingar.
För att ta reda på vilken patient som kan ha nytta av en viss behandling genomförs någonting som kallas molekylärpatologisk testning där man undersöker vävnadsprover och testar för biomarkörer. Då kan läkaren se om patienten har en mutation eller annan faktor som det finns målriktad behandling mot. Bara de patienter vars tumör har en viss specifik faktor kan ha nytta av en viss specifik behandling. Man brukar säga att en sådan faktor, exempelvis en viss mutation, är behandlingsprediktiv.
I dagsläget finns det nio mutationer som kan behandlas med målriktade läkemedel, men intensiv forskning pågår och det är inte osannolikt att antalet kommer att öka under kommande år.
Här står de mutationer som idag är behandlingsbara listade efter hur vanliga de är:
KRAS (förkortning för Kirsten rat sarcoma viral oncogene) är en gen som är involverad i celldelning genom att överföra tillväxtsignaler som tas emot från andra proteiner på cellens yta till cellkärnan. Normalt KRAS-protein fungerar som en strömbrytare som antingen slår på eller stänger av den signal som säger till cellerna när de ska växa och dela sig.
Flera olika mutationsvarianter kan uppstå i KRAS. En av de vanligaste, KRAS G12C, kan göra så att ”strömbrytaren” alltför ofta befinner sig i på-läget vilket kan orsaka okontrollerad celldelning. KRAS-mutationer förekommer i cirka 30 procent av NSCLC-fallen och är därmed den vanligaste mutationen, men förekomsten varierar mycket mellan olika subtyper av icke-småcellig lungcancer.
KRAS-mutationer är vanligare bland rökare jämfört med icke-rökare.
EGFR, som står för epidermal tillväxtfaktorreceptor (Epidermal Growth Factor Receptor), är en receptor som sitter på cellens yta. När tillväxtfaktorer binder sig till och aktiverar receptorn skickas en signal till cellen om att den ska växa och dela sig. EGFR-mutationer kan leda till att receptorn blir överaktiv, även om den inte är bunden och aktiverad av tillväxtfaktorer. Denna konstanta aktivering får cellen att växa och dela sig okontrollerat. EGFR-mutationer finns i ungefär vart tionde fall av icke-småcellig lungcancer och förekommer också cirka tre gånger oftare hos icke-rökare jämfört med rökare, och drabbar oftare kvinnor än män.
Liksom vid mutationer i KRAS finns det flera olika EGFR-mutationer.
Mutationer i ALK-genen orsakas av så kallade translokationer eller rearrangemang. Det innebär att genen bytt komponenter med en annan gen och bildat en fusionsgen.
ALK-mutationen leder till bildandet av fler receptorer och skapar därför en förstärkt och okontrollerad signal om tillväxt och celldelning. ALK står för Anaplastic Lymphoma Kinase. Till skillnad från KRAS tycks ALK-mutationen inte vara kopplad till rökning.
MET (förkortning för Mesenchymal-Epithelial Transition Factor) är en gen som kodar för MET-proteinet. De kodande delarna av en gen, som innehåller information om hur ett protein ska tillverkas, kallas exoner. Vid MET-mutation används inte alla de exoner som krävs för att skapa det normala proteinet. Resultatet blir att den naturliga proteinnedbrytningen störs och den så kallade tyrosinkinasaktiviteten blir onormalt hög – vilket i sin tur leder till att cancercellerna växer okontrollerat.
Mutation ROS1-genen orsakas, i likhet med ALK, av så kallade translokationer eller rearrangemang, att genen bytt komponenter med en annan gen.
ROS1 är en förkortning av ROS Proto-Oncogene 1. Mutationen tycks inte vara kopplad till rökning.
BRAF, eller v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1, är en gen som kodar för ett protein som spelar en viktig roll för cellers tillväxt och differentiering. Mutationer i BRAF-genen kan orsaka onormalt aktiverade BRAF-proteiner vilket i sin tur kan leda till okontrollerad celltillväxt.
RET- och NTRK-generna är så kallade fusionsgener där delar av två olika gener förenats (RET är en förkortning för rearranged during transfection, transfektion är en process inom biologin där gener eller andra molekyler förs in i celler, och NRTK står för Neurotrophic Tropomyosin Receptor Kinase). Fusionsproteinerna som dessa mutationer ger upphov till kan orsaka flera typer av cancer. RET-mutation förs över från föräldrar till barn och är inte förknippad med rökning. NRTK är däremot inte en ärftlig genförändring, utan tycks kunna förekomma oavsett kön, ålder eller om man har rökt eller inte.
För att ta reda på vilken mutation en viss lungcancertumör har genomförs olika tester. Dessa tester utförs på tumörvävnadsprover eller blodprover som innehåller tumör-DNA. Resultaten av testerna ger läkarna information om vilka genetiska förändringar som finns i tumören och hjälper dem att fatta beslut om den mest effektiva behandlingen för varje individuell patient.
Här följer en beskrivning av de vanligaste testmetoderna:
Massiv parallellsekvensering – NGS, Next Generation Sequencing, är en avancerad teknik som möjliggör samtidig sekvensering av tusentals DNA-fragment. Genom att använda NGS kan forskare och läkare snabbt och noggrant analysera en stor mängd gener samtidigt. Denna metod används för att upptäcka olika genetiska förändringar.
I Sverige introduceras nu en bred NGS-panel som ger detaljerad molekylär information från 560 gener som har en koppling till cancer. En viktig fördel med denna metod är att man inte behöver veta på förhand exakt vilken mutation man letar efter.
PCR (PCR = Polymerase Chain Reaction, polymeraskedjereaktion) är en teknik som används för att kopiera och analysera små mängder DNA. Det finns olika typer av PCR-baserade tester som används för att detektera specifika mutationer eller genförändringar. Dessa tester är snabba och mycket känsliga.
FISH (FISH = Fluorescence In Situ Hybridization, fluorescerande in situ-hybridisering) är en teknik som används för att bland annat visualisera specifika DNA-sekvenser under mikroskop. Genom att använda färgade ljusprober kan man identifiera genetiska förändringar, exempelvis fusionsgener.
Immunhistokemisk vävnadsfärgning är en metod för att detektera specifika proteiner i vävnadsprover. Detta test kan bland annat användas för att bedöma om en patient kan vara hjälpt av så kallad immunterapi. Effekten av immunterapi beror på hur stor andel av cancercellerna som producerar en viss signalsubstans. En vävnadsfärgning kan visa i vilken utsträckning cancercellerna producerar denna specifika signalsubstans. Detta görs med hjälp av antikroppar kopplade till en färg som är synlig under ett mikroskop. Ju fler cancerceller i vävnadsprovet som producerar den specifika signalsubstansen, desto mer lyser provet under mikroskopet.
Alla sidor på denna webb är faktagranskade av Medicinsk Rådgivare Onkologi på Amgen, mars 2024.
